Навигация по сайтуНавигация по сайту

Милдронат и триметазидин: сходство и различие в их действии

МИЛДРОНАТ И ТРИМЕТАЗИДИН: СХОДСТВО И РАЗЛИЧИЕ В ИХ ДЕЙСТВИИ

Ивар Калвиньш, академик АН Латвии, профессор

Латвийский Институт органического синтеза, Рига

Что делать, если какому-либо участку организма не хватает кислорода, но существенное улучшение кровообращения физически невозможно (кровеносные сосуды закупорены и склеротизированы, нарушена функция сердца - инфаркт, коронарная болезнь сердца и пр.)?

Именно этот вопрос был и остается актуальным для всех, кому хоть раз пришлось столкнуться с гипоксией и ишемией в любой форме ее проявления. Традиционно для лечения ишемической болезни сердца применяют антиангинальные средства, которые или же уменьшают работу сердца, или увеличивают коронарный кровоток. К ним относятся нитраты, бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция ("дипины"), блокаторы ангиотензинконвертирующего фермента ("прилы") или рецептора ангиотензина ("сартаны"), ингибиторы вазопептидаз ("патрилаты"). Эти препараты относительно эффективно поддерживают гемодинамические параметры сердца ( силу и частоту сердечных сокращений, коронарный кровоток, нагрузку на сердце и т.п.), однако они не способны изменить эффективности использования кислорода сердечной мышцей. Именно поэтому вышеуказанные медикаменты зачастую не могут обеспечить достаточно эффективного лечения сердечно-сосудистых заболеваний и существенно затормозить их дальнейшее развитие. Кроме того, применение этих средств в значительной степени ограничивают противопоказания и накопление нежелательных побочных эффектов в ходе лечения (Macor J.E., 2000).

Сегодня кажется логичным, что в дополнение к этому лечению следует оптимизировать использование кислорода для выработки энергии в миокарде. ( Lewandowski E.D., 2000). Но как это осуществить? Ученые во всем мире в течение длительного времени вели поиск веществ, т.н. цитопротекторов, которые могли бы предотвратить вредное воздействие кислородного голодания на жизнеспособность клеток. Многообещающим казалось применение антиоксидантов, которые, как полагали, могли бы захватывать и нейтрализовывать вредные радикалы, возникающие в организме в условиях кислородной недостаточности, но особенно тогда, когда после длительной ишемии восстанавливается кровообращение (на стадии реперфузии).

Что только ни было проверено, тем не менее, ни один из антиоксидантов не оказался достаточно эффективным в лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы. И лишь в 1961 г. французская фирма Сервье (Servier) запатентовала триметазидин как первый в мире антиоксидант с клинически значимой эффективностью.

По иронии судьбы, причину, по которой этот препарат оказался эффективным в лечении ишемической болезни сердца, весь мир и даже сама фирма-производитель узнали только через 27 лет (Lopaschuk G.D., 2001), когда в Риге уже давно был создан, исследован и проверен в клинике триметазидин второго поколения - милдронат (Simkhovich B.Z., 1988).

Хотя первоначально для обоих препаратов были постулированы совершенно отличающиеся механизмы действия, внимание ученых все больше привлекало бросающееся в глаза сходство в действии обоих препаратов на ишемизированный миокард. Это наводило на мысль, что, возможно, механизм цитопротективного действия триметазидина изначально не был правильно понят, и его положительные эффекты не связаны со свойствами антиоксиданта.

То, что применение триметазидина, например, в качестве антиоксиданта для лечения инфаркта миокарда ( кратковременно, в острой фазе инфаркта миокарда) не имеет смысла, было позднее подтверждено исследованиями EMIP-FR (Европейский проект лечения инфаркта миокарда: свободные радикалы ) на 19 725 больных с острым инфарктом миокарда, из которых 9 871 пациент получал предуктал в виде 48-часовой инфузии. Это исследование, проведенное в 1996 г., показало, что при применении в таком режиме - как антиоксидант - триметазидин по эффективности сравним с плацебо.

В то же самое время для милдроната уже было четко выявлено и доказано влияние на процессы окисления жирных кислот в клетках. Эксперименты, проведенные в ИОС, японской фирме Taiho, университетах США и в американском концерне Marion-Merell-Dow, а также фирме Servier подтвердили первоначальную гипотезу авторов милдроната: ограничение потока жирных кислот через мембраны митохондрий защищает клетку от гибели в условиях кислородного голодания.

Интенсивные исследования доказали, что триметазидин также тормозит бета-окисление жирных кислот в митохондриях. Однако милдронат и триметазидин воздействуют на различные участки цепи метаболизма жирных кислот, что создает для милдроната существенные преимущества. Как было выяснено, триметазидин блокирует последнюю реакцию четырехстадийного процесса окисления жирных кислот (3-кетоацил-КоА-тиолазу). Это, в свою очередь, означает, что триметазидин тормозит окисление в митохондриях всех жирных кислот - как длинноцепочечных (количество атомов углерода больше 8), так и короткоцепочечных (количество атомов углерода меньше 8), однако, никаким образом не мешает накоплению активированных жирных кислот в митохондриях (Lopaschuk G.D., 2001).

Милдронат действует иначе. Препарат ограничивает транспорт через мембраны митохондрий только длинноцепочечных жирных кислот, в то время как короткоцепочечные жирные кислоты могут свободно проникать в митохондрии и окисляться там.

Каково же значение этих отличий для защиты клеток от вызванных кислородным голоданием изменений клеточного обмена веществ и, следовательно, в терапии патологических состояний, связанных с ишемией?

С одной стороны, триметазидин, блокирующий окисление всех жирных кислот, надо применять в меньших дозах, чем милдронат, т.к. полное исключение жирных кислот из энергетического метаболизма, по крайней мере теоретически, создает потенциальную угрозу функционированию миокарда. В то же время триметазидин не способен задержать поток жирных кислот в митохондрии и, следовательно, не может предотвратить накопления в митохондриях их активированных форм - ацил-КоА и ацилкарнитина, а также вредного влияния этих метаболитов на транспорт АТФ и клеточные мембраны. С другой стороны, уменьшение скорости окисления жирных кислот и в случае предуктала, несомненно, положительно влияет на обмен веществ ишемизированного миокарда, ибо включается альтернативная система производства энергии - окисление глюкозы, которая значительно эффективнее (на 12%) использует кислород для синтеза АТФ. Это обстоятельство, а также тот факт, что глюкоза не превращается в лактат, определяет, главным образом, цитопротективное действие предуктала на ишемизированные клетки.

А как это происходит в случае милдроната? Милдронат обратимо ограничивает скорость биосинтеза карнитина из его предшественника - ?-?утиробетаина. А так как именно с помощью карнитина осуществляется транспорт длинноцепочечных жирных кислот через мембраны митохондрий, понятно, то милдронат, приводя к снижению концентрации карнитина, уменьшает приток жирных кислот и их накопление в митохондриях, но никоим образом не тормозит метаболизма короткоцепочечных жирных кислот. Это означает, что милдронат практически не способен оказывать токсического действия на дыхание митохондрий, так как не может полностью блокировать окисления всех жирных кислот.

Было высказано предположение, что, тормозя транспорт жирных кислот и, следовательно, и их окисление, можно адаптировать (прекондиционировать) клетки сердечной мышцы, мозга и другие к кислородной недостаточности (Sisdossis L.S., 1998). Эту гипотезу подтвердили проведенные во многих странах мира опыты на изолированных органах, а также эксперименты, имеющие своей целью уменьшить размеры инфаркта миокарда и развившуюся в результате этого сердечную недостаточность. Как было показано, Милдронат уже после 10-дневного курса великолепно защищает ишемизированную зону миокарда от гибели как в условиях кислородного голодания, так и после восстановления кровообращения в органе. Милдронат обладает цитопротективным действием и в случае вызванных адреналином и норадреналином поражений миокарда (Hanaki Y., 1989).

Как это возможно? - в недоумении пожимали плечами многие экспериментаторы. Ведь коронарный кровоток под влиянием милдроната повышается только незначительно! И сердечная мышца для производства энергии использует преимущественно именно жирные кислоты, но именно их транспорт милдронат ограничивает! И еще - известно, что карнитин определенно оказывает положительное влияние на миокард, но ведь милдронат тормозит биосинтез этого витамина!

Однако оказалось, что эти противоречия лишь кажущиеся. Объяснение действию милдроната удалось найти в результате исследования широко известного феномена, когда люди, подверженные регулярному, не слишком сильному стрессорному воздействию, подвержены сердечным заболеваниям существенно реже, нежели пережившие стресс однажды, но в большой дозе. Этот феномен назвали эффектом прекондиционирования (precondition ), и его причина проста: стресс в небольших дозах тренирует те ферментные системы клетки, которые для выработки энергии используют сахара. Это связано с тем, что окисление глюкозы, по сравнению со сжиганием жирных кислот, позволяет сэкономить около 12% кислорода! И поэтому сердечная мышца на адренергическое раздражение (стресс!) отвечает вовсе не увеличением скорости окисления жирных кислот, как думали до сих пор, а всю дополнительную энергию получает от окисления сахаров, на что требуется меньше кислорода. Те, у кого эти ферментные системы более тренированы, переносят соответственно и более высокие нагрузки. Это характерно для спортсменов и других тренированных (адаптированных) людей.

Оказалось, что именно здесь кроется тайна эффективности милдроната: препарат вызывает в клетках эффект прекондиционирования, индуцируя экспрессию (биосинтез) необходимых для окисления сахаров ферментов и увеличение их активности. Иными словами, милдронат действует как фармакологическое тренирующее средство, помогающее клеткам в максимальной степени оптимизировать потребление кислорода для получения энергии и подготовиться к ишемии.

Но на этом поток сюрпризов не исчерпался! Оказалось, что мало произвести энергию (это происходит в митохондриях). Ее еще надо доставить к месту потребления - к ионным насосам органелл в цитозоле, чтобы они могли функционировать и поддерживать жизнедеятельность клетки. Но именно активированные жирные кислоты, накапливаясь в митохондриях, блокируют этот транспорт АТФ и одновременно действуют как поверхностно-активные вещества, механически травмирующие клеточные мембраны и вызывающие их разрушение. Милдронат, уменьшая проникновение жирных кислот в митохондрии, восстанавливает транспорт АТФ и помогает клеткам выжить.

А как обстоит дело с антиоксидантными свойствами, положительное влияние которых, по крайней мере, на постишемической стадии реперфузии экспериментально доказано во многих исследованиях?

Правда, имеются совершенно противоположные наблюдения, убедительно доказывающие, что целесообразность применения антиоксидантов для предотвращения вызванных реперфузией повреждений, по меньшей мере, спорна. Однако предуктал обладает свойствами антиоксиданта, а милдронат?

Выявлено, что милдронат, сам не обладающий свойствами антиоксиданта, повышает в организме концентрацию гамма-бутиробетаина (ГББ), так как под влиянием милдроната он медленнее обычного окисляется до карнитина. В свою очередь ГББ способен индуцировать образование NO, который действует как один из наиболее эффективных природных агентов, связывающих свободные радикалы в организме. Именно повышением концентрации ГББ под влиянием милдроната объясняются весьма неожиданные эффекты милдроната: уменьшение периферического сопротивления сосудов, уменьшение вызванных норадреналином или ангиотензином спазмов кровеносных сосудов, торможение агрегации тромбоцитов и увеличение эластичности мембран эритроцитов. Неожиданные, потому что хорошо известно, что предуктал никакого влияния на гемодинамику не оказывает. Милдронат, повышая концентрацию гамма-бутиробетаина, способен защитить клетки и от воздействия свободных радикалов (Akahira M., 1997), но механизм его действия полностью отличается от такового для триметазидина, ибо реализуется через индукцию биосинтеза NO.

Таким образом, милдронат способствует биосинтезу физиологически регулируемого количества NO, что позволяет организму самому определять необходимый уровень защиты от радикалов. В результате этого милдронат оказывает селективное действие именно на ишемизированную зону различных тканей, в том числе и миокарда, практически не влияя на незатронутые ишемией участки (противодействие эффекту обкрадывания) (Kirimoto T., 1996).

Возможно, именно этим механизмом можно объяснить экспериментальные наблюдения, полученные электронно-микроскопическим методом, а именно, что в миокарде в случае повышенных тренировочных нагрузок под влиянием милдроната в 2-3 раза возрастает количество функционирующих капилляров (васкуляризация), увеличивается количество и размеры митохондрий (гиперплазия и гипертрофия) и значительно ( на 180%) возрастает количество крист в них. Увеличивается также количество рибосом и полисом, что указывает на способность милдроната активировать синтез белков (ферментов), а также повышать дыхательную емкость миокарда (Бобков Ю.Г., 1983). Последующие исследования показали, что милдронат индуцирует биосинтез и активность Са?+-АТФазы, гексокиназы и пируватдегидрогеназы саркоплазматического ретикулума (Yonekura K., 2000, Hayashi Y., 2000).

Способность контролировать скорость окисления жирных кислот в ишемизированном миокарде, конечно, имеет положительное значение для антиангинального действия как милдроната, так и триметазидина. Экспериментально доказано, что оба эти препарата хорошо комбинируются с другими антиангинальными средствами, при этом доза других препаратов в этом случае может быть уменьшена (Сисетский А. П., 1992). Как показывает клиническая практика, метаболическая цитопротективная терапия в случае, например, триметазидина по антиангинальному эффекту равноценна действию пропранолола или нифедипина, кроме того, препарат можно комбинировать с дилтиаземом. Как милдронат, так и триметазидин в случае стабильной стенокардии уменьшает частоту приступов стенокардии, повышает толерантность больных к физической нагрузке и снижает среднее суточное потребление нитроглицерина.

Оба препарата, но особенно милдронат, малотоксичны и не вызывают существенных побочных эффектов. Однако вследствие блокирующего влияния триметазидина на окисление всех жирных кислот, его следует применять в меньших дозах, чаще и продолжительней (3 таблетки по 20 мг в сутки по крайней мере в течение 6 месяцев), чем милдронат, терапевтический эффект которого, благодаря большей допустимой дозе (2-4 капсулы по 250 мг в сутки), проявляется быстрее, и курс лечения обычно не превышает шести недель. Конечно, лечебные курсы обоих препаратов могут быть повторены при необходимости. Благодаря физиологическому, регулирующему и тренирующему воздействию милдроната на организм, препарат разрешен для применения здоровыми людьми и спортсменами для повышения физической и умственной работоспособности. Так как не является секретом, что именно перегрузки чаще всего способствуют возникновению ишемических эпизодов в здоровом миокарде и мышечных тканях, от которых следует защищать организм.

Значит ли это, что милдронат - панацея? Ни в коем случае! Как и любому препарату, влияющему на обмен веществ, милдронату необходимо время, чтобы через посредство вышеописанных механизмов повлиять на жизнеспособность клеток в условиях кислородной недостаточности, т.е. натренировать их. Поэтому в результате действия милдроната не наблюдается резко выраженного быстрого эффекта, препарат действует мягко, без резких изменений давления или других параметров сердечной деятельности. Однако значение его продолжительного действия на организм трудно переоценить. Милдронат оптимизирует потребление кислорода и увеличивает производство АТФ не только в миокарде, но и в мышечной ткани и других клетках. Это означает, что насыщение красных кровяных телец кислородом под влиянием милдроната возрастает, и в ишемизированные ткани поступает кислорода больше чем обычно ( Сахарчук И.И., 1992).

Эксперименты японских ученых показали, что милдронат в значительной степени ( на 30% и больше) увеличивает продолжительность жизни при сердечной недостаточности, вызванной тяжелым инфарктом миокарда. (Hayashi Y., 2000). Милдронат прекрасно комбинируется с ингибиторами АКФ (каптоприлом, лизиноприлом и др.), а также усиливает действие многих других сердечных средств. Но особенно эффективен милдронат на т.н. модели легочного сердца, связанной с общей кислородной недостаточностью в организме и нарушениями в малом круге кровообращения.

Эти вновь открытые свойства милдроната являются прекрасным дополнением к широко известным эффектам, связанным с торможением окисления жирных кислот, которые хорошо изучены в результате многолетнего применения триметазидина.

Почему же милдронат можно считать триметазидином второго поколения?

Несмотря на то, что триметазидин (предуктал) в аптеках появился позже милдроната, создан он был на 15 лет раньше. Триметазидин и милдронат, несомненно, препараты одной фармакологической группы, сходное цитопротективное антиишемическое действие которых основано на переключении энергоснабжения миокарда с жирных кислот на аэробный гликолиз и ограничение ацидоза - это и обеспечивает сходство клинических эффектов препаратов при лечении стабильной стенокардии. Однако милдронат выделяется наличием дополнительных положительных эффектов, которые обеспечиваются индукцией биосинтеза NO, а также оптимизацией в клетках активности и количества ферментов, участвующих в транспорте энергии и ионов. Эти свойства открывают более широкие возможности для применения милдроната в профилактике тяжелых случаев сердечных заболеваний (precondition), при лечении сердечной недостаточности и для ограничения гипертрофии сердца (remodeling) в послеинфарктный период.

Если триметазидин как цитопротективное антиишемическое средство рекомендован для применения всеми больными с ишемической болезнью сердца, то милдронат с хорошими результатами применяется для лечения и других заболеваний, связанных с патологией кровообращения, например, нарушений мозгового и периферического кровообращения и микроциркуляции (Карпов Р.С., 1991, Виничук С.М., 1991). Цитопротективное действие милдроната открывает широкие возможности его применения в комбинированной терапии легочных заболеваний, особенно астмы, для купирования синдрома алкогольной абстиненции, а также в лечении многих других патологических состояний, патофизиологический механизм возникновения которых связан с ограничением снабжения тканей и органов кислородом.

На сегодняшний день существует мало клинических наблюдений, в которых непосредственно было бы проведено сравнение эффективности милдроната и триметазидина. Тем не менее, в одном из первых клинических исследований, в котором была проведена сравнительная оценка эффективности 12 различных антигипоксантов при интенсивной терапии 620 пациентов с острым инфарктом миокарда, милдронат был признан более эффективным по сравнению с триметазидином (Семиголовский Н.И., 1998).

Очередной виток спирали поиска новых антиишемических препаратов завершился!

При лечении коронарной болезни сердца цитопротективные антиишемические средства не противопоставляются другим антиангинальным препаратам, их причисляют к медикаментам, обеспечивающим существенное улучшение качества жизни пациентов. Остается только пожелать успехов нашим врачам: глубокое понимание механизма действия милдроната - основа успешного применения этого многообещающего препарата для лечения больных, страдающих от нарушения кровоснабжения любых тканей. Использование милдроната в комбинации со стандартной терапией (Недошивин А.О., 1999), несомненно, является залогом достижения максимального эффекта в лечении коронарной болезни сердца, нарушений периферического и мозгового кровообращения, а также других ишемических состояний.

Опубликовано: 07.05.2008 в 00:31

Комментарии

Александр Р. (добавлен: 03 августа 2017г. в 20:57:53)

Чуть раньше:

Резолюция заседания президиума Формулярного комитета РАМН 16.03.2007

Немедленно изъять из перечня лекарственных средств, по которому осуществляется лекарственное обеспечение в программе ДЛО, устаревшие препараты с недоказанной эффективностью — церебролизин, триметазидин, хондроитинсульфат, винпоцетин, пирацетам, фенотропил, арбидол, римантадин, валидол, инозин, валокордин и др., в том числе, отпускаемые без рецепта.

Но почему триметазидин назначают сегодня - 2017 г.?

Выберите себе хорошего специалиста!

Понравилось? Поделитесь с друзьями или разместите у себя: